Методическое пособие Патологическая физиология сердечно-сосудистой системы - файл n1.doc

приобрести
Методическое пособие Патологическая физиология сердечно-сосудистой системы
скачать (1630 kb.)
Доступные файлы (1):
n1.doc1630kb.08.07.2012 01:19скачать

n1.doc

1   2   3   4   5

Основные разновидности модифицированных ЛП




  1. Гликозилированные ЛПНП и ЛПВП, образующиеся в больших количествах при сахарном диабете. Гликозилирование ЛПНП приводит к блокированию лизиновых остатков апо-В, что нарушает их взаимодействие с В,Е-рецепторами, замедляет их катаболизм и ведет к развитию ДЛП и гиперхолестеринемии. Гликозилирование ЛПВП, напротив, ускоряет катаболизм этих частиц и снижает, тем самым их уровень в крови. Продукты превращения гликозилированных ЛП также способствуют развитию атеросклероза: повышают проницаемость эндотелия, усиливают адгезию на нем клеток крови, активируют хемотаксис моноцитов/макрофагов и пролиферацию ГМК в артериальной стенке.


  2. Перекисно-модифицированные ЛП. Перекисно-модифицированные ЛП, образовавшиеся в результате активации ПОЛ, с участием моноцитов/макрофагов, эндотелиоцитов, ГМК и других клеток, характеризуются следующими признаками:

3. Аутоиммунные комплексы липопротеин-антитело. Одной из причин обра- зования антител к ЛП может служить их модификация (пероксидация, десиалирование, гликозилирование и т.д.) и приобретение ими аутоантигенных свойств. С этой точки зрения, атеросклероз представляет собой хронический иммуновоспалительный процесс, протекающий по типу гиперчувствительности замедленного типа, при котором антигенным стмулом служат перекисно-модифицированные ЛП. При этом различные цитокины – медиаторы иммунного ответа координируют клеточные взаимодействия в очаге атеросклеротического повреждения (А.Н. Климов, 1986).
Кроме перечисленных выше, в организме образуются также такие модифицированные формы ЛП как десиалированные ЛПНП, продукты ограниченного протеолиза ЛП, комплексы ЛПНП с гликозаминогликанами и агрегированные ЛП.


Взаимодействие модифицированных ЛП с макрофагами


Среди клеток РЭС особую роль в захвате модифицированных ЛП и развитии атеросклероза играют моноциты/макрофаги. Появление в крови и последующее проникновение в интиму модифицированных ЛПНП вызывает миграцию в артериальную стенку моноцитов крови, превращающихся в макрофаги. Миграцию моноцитов можно рассматривать как своеобразный ответ на «сигнал о помощи» со стороны клеток сосудистой стенки. В настоящее время установлена природа этого «сигнала»; это – различные хемотаксические факторы, стимулирующие миграцию моноцитов. В качестве таких факторов, образующихся в сосудистой стенке, могут выступать перекисно-модифицированные ЛПНП, тромбин, фибронектин, тромбоцитарный фактор роста, калликреин, фрагменты эластина и коллагена. Большая часть макрофагов, мигрировавшая в сосудистую стенку из крови, захватывает модифицированные ЛП, трансформируется в пенистые клетки и погибает. При этом в интиме накапливаются ЭХС и кристаллы моногидрата ХС. Очаговые скопления ХС приводят к развитию липидных пятен, а затем и атеросклеротических бляшек.

Таким образом, при ДЛП нормальная защитная функция макрофагов, направленная на захват и удаление из сосудистой стенки модифицированных (т.е., в той или иной степени, чужеродных) ЛП, превращается в реакцию, запускающую и усиливающую атеросклеротический процесс.
Взаимодействие модифицированных ЛП с эндотелием
По отношению к ЛП плазмы крови эндотелий выполняет следующие функции: 1) является местом действия липопротеинлипазы; 2) участвует в катаболизме ЛПНП путем их взаимодействия с апо-В,Е- и скэвенджер-рецепторами; 3) прямо или косвенно участвует в накоплении ЛП в субэндотелиальном пространстве (интиме) при атеросклерозе.

Несмотря на то, что эндотелиальные клетки имеют на своей мембране скэвенджер-рецепторы и активно захватывают модифицированные ЛПНП, они никогда не накапливают в цитоплазме ЭХС и не трансформируются в подобие пенистых клеток. Вероятно, это обусловлено высокой ретроэндоцитозной активностью этих клеток, которая позволяет эффективно удалять избыток ЭХС. Кроме того, ХС из мембран эндотелиальных клеток откачивается и ЛПВП.

Однако при гиперхолестеринемии происходит заметное усиление везикулярного транспорта ЛП через эндотелиальные клетки в интиму. При этом клетки эндотелия активно захватывают как нормальные, так и модифицированные ЛПНП и путем ретроэндоцитоза выводят эти ЛП из просвета сосуда в интиму. Это сопровождается усиленным делением эндотелиальных клеток даже без повреждения целостности эндотелиального покрова. Вероятно, данная реакция эндотелия в условиях гиперхолестеринемии и связанного с ней ухудшения реологии крови является своеобразной «перестраховкой» (или гиперкомпенсацией) на случай возможного повреждения. Таким образом, повышение скорости пролиферации эндотелия способствует повышенному захвату делящимися клетками плазменных ЛП (нативных и модифицированных), а, следовательно, и липидной инфильтрации интимы. По мере дальнейшего прогрессирования процесса происходит повреждение эндотелия, что еще больше стимулирует его репаративную регенерацию и связанный с ней захват различных ЛПНП.
Взаимодействие модифицированных ЛП с ГМК

Хорошо известно, что одной из характерных морфологических черт атеросклероза является пролиферация ГМК в интиме. Ряд исследователей (в частности, авторы моноклональной теории) придает этому явлению ведущее значение в развитии атеросклероза. Другие – рассматривают ее как вторичную защитную реакцию в ответ на накопление в интиме ХС. В очаге атеросклеротического поражения развиваются три важнейших реакции со стороны ГМК: 1) миграция в интиму; 2) их пролиферация в интиме и 3) превращение ГМК из сократительного типа клеток в синтезирующий.
Миграция ГМК из медии в интиму происходит под влиянием хемотаксических факторов, продуцируемых эндотелиальными клетками, макрофагами и фибробластами интимы. Стимуляторами выработки и секреции хемотаксических факторов для этих клеток служат модифицированные ЛП.
Пролиферация ГМК обусловлена действием различных факторов роста, в частности, тромбоцитарного фактора роста.
Мигрировавшие и пролиферирующие в интиме ГМК резко изменяют свои свойства и превращаются из нормальных клеток контрактильного типа в «метаболически активные» или клетки «синтезирующего типа». Такие клетки способны синтезировать коллаген, эластин, гликозаминогликаны, т.е. соединительнотканный матрикс будущей атеросклеротической бляшки. Кроме того, ГМК синтезирующего типа секретируют хемотаксические факторы для моноцитов, а также свой собственный фактор роста, что значительно способствует прогрессированию атеросклеротической бляшки.
Взаимодействие нормальных ГМК и клеток синтезирующего типа с модифицированными ЛП существенно отличается. Нормальные ГМК не имеют на мембране скэвенджер-рецепторов и поэтому не способны захватывать или как-либо взаимодействовать с модифицированными ЛП.
Однако ГМК синтезирующего типа, несмотря на то, что они, как и нормальные ГМК, не имеют скэвенджер-рецепторов, способны при взаимодействии с модифицированными ЛПНП, накапливать ЭХС в цитоплазме, напоминая при микроскопии пенистые клетки.

Суммируя приведенные выше, а также и другие данные, можно представить основные клеточные механизмы развития атеросклеротического процесса в виде следующей таблицы.


Таблица 2
Молекулярно-клеточные взаимодействия в атерогенезе


Кровь

Сосудистая стенка

Атерогенные ЛП:

Патологические и

Модифицированные

Потеря атромбогенности эндотелия адгезия тромбоцитов

Снижение секреции ЭРФ адгезия на эндотелии тромбоцитов и моноцитов.

Секреция эндотелием моноцитарного хемотаксического фактора и фактора роста адгезия моноцитов, миграция и пролиферация ГМК.

Повышение проницаемости эндотелиального покрова, отек субэндотелиального слоя.

Некротические изменения участков эндотелия, секреция факторов роста, усиление репаративной регенерации и захвата атерогенных ЛП .

Накопление липидов в макрофагах и ГМК пенистые клетки.

Стимуляция макрофагов и лимфоцитов секреция цитокинов клеточные реакции интимы.



Моноциты

Адгезия на эндотелии и проникновение в интиму.

Связывание ЛПНП на поверхности эндотелия и проникновение их в интиму.

Накопление липидов пенистые клетки.

Выделение ферментов (коллагеназа и эластаза)

расщепление межуточного вещества интимы.

Секреция монокинов дальнейшая адгезия моноцитов на эндотелии, рост и пролиферация ГМК и фибробластов, изменение фенотипа ГМК (превращение в клетки синтезирующего типа).


Тромбоциты

Адгезия на эндотелии:

Связывание и модификация ЛП на поверхности эндотелия.

Экспрессия специфических белков.

Дальнейшая адгезия тромбоцитов; стимуляция эндоцитоза накопление липидов в макрофагах

Пенистые клетки; выделение фактора роста

Миграция и пролиферация ГМК, изменение фенотипа ГМК (превращение в клетки синтезирующего типа).
1   2   3   4   5


Основные разновидности модифицированных ЛП
Учебный материал
© nashaucheba.ru
При копировании укажите ссылку.
обратиться к администрации