Якупова Г.М. Оптимизация антибиотикотерапии при острых воспалительных заболеваниях гениталий женщин - файл n1.doc

приобрести
Якупова Г.М. Оптимизация антибиотикотерапии при острых воспалительных заболеваниях гениталий женщин
скачать (728 kb.)
Доступные файлы (1):
n1.doc728kb.23.08.2012 17:32скачать

n1.doc

  1   2   3   4   5   6   7   8


Новгородский государственный университет

им. Ярослава Мудрого, институт медицинского

образования
На правах рукописи

УДК
Якупова Галия Маратовна

ОПТИМИЗАЦИЯ АНТИБИОТИКОТЕРАПИИ ПРИ
ОСТРЫХ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ
ЗАБОЛЕВАНИЯХ ГЕНИТАЛИЙ ЖЕНЩИН.

14.00.01 - акушерство и гинекология
Диссертация на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук.
Научный руководитель:

Научный консультант:

доктор медицинских наук,

профессор А.И. Корабельников.

ВЕЛИКИЙ НОВГОРОД, 1999

ВВЕДЕНИЕ



Актуальность проблемы. Воспалительные заболевания женской половой сферы по своей частоте занимают первое место в структуре гинекологических заболеваний. По данным Дж. Паавонен, П.Х. Макела (1988), Э.К. Айламазяна (1991) ежегодно на планете до 2 % женщин репродуктивного возраста заболевают острыми, неспецифическими воспалительными заболеваниями внутренних половых органов, причем последние 10 лет отмечается рост частоты воспалительных заболеваний гениталий у молодых, сексуально активных женщин. Исследования Г.М. Савельевой и Л.В.Антоновой (1990) показали, что до 98,5 % женщин лечатся консервативно и не нуждаются в оперативном лечении, однако в 20-25% случаев процесс после лечения переходит в хроническую фазу.

Главным действующим фактором на патогенную микрофлору является антибиотикотерапия. Однако происходит прогрессивное снижение эффективности действия препаратов, что ведет к потребности разработки и внедрение в клиническую практику фармацевтическими фирмами новых, все более дорогих препаратов, что крайне удорожает лечение и, тем не менее, не приводит к реальному улучшению ситуации.

Поэтому последние 10-15 лет появился интерес к разработке новых, более эффективных методик целенаправленного транспорта препаратов в очаг воспаления, а именно лимфогенной антибиотикотерапии, которая позволяет значительно уменьшить дозу препарата, требуемую для полноценного курса лечения не снижая, а даже повышая эффективность лечения; при этом снижается пресс антибиотиков на сам макроорганизм, его иммунную систему, а также замедляется возможность адаптации микроорганизмов к препаратам и снижается вероятность аллергизации макроорганизмов.

Широкое внедрение лимфогенной антибиотикотерапии в лечении гинекологических заболеваний не происходит вследствии отсутствия простых в технологическом смысле, способов введения препаратов в лимфатическое русло, их экспериментальных фармакокинетических и клинических оснований.

Цель работы - улучшение результатов лечения острых неспецифических воспалительных заболеваний придатков матки путем оптимизации способов лимфогенной антибиотикотерапии.

Задачи исследования:

  1. Изучить в эксперименте возможность достижения препаратами тканей параметрия при лимфогенных способах введения.

  2. Изучить концентрацию антибиотиков в тканях параметрия как в норме так и при воспалении придатков матки.

  3. Изучить фармакокинетику антибиотиков при лимфогенной терапии и при внутримышечном введении препаратов.

  4. Разработать эффективный способ лечения воспалительных заболеваний придатков матки.

  5. Провести сравнительный анализ предложенного и традиционных способов лечения.

Научная новизна. В работе показана возможность оптимизации лечения гинекологических больных путем применения целенаправленного транспорта антибиотиков в сочетании с локальной лазеротерапии, установлена возможность проникновения антибиотиков в параметрий (в очаг воспаления) при предлагаемом способе антибиотикотерапии.

Показана активация лимфогенной терапии путем сочетания ее с лазеротерапией, доказана возможность потенцирования эффекта целенаправленного транспорта препарата в очаг воспаления под воздействием лазеротерапии. Исследована фармакокинетика применяемого антибактериального препарата при различных путях введения. На основании экспериментальных и клинических исследований разработан эффективный доступный способ лечения острых неспецифических воспалительных заболеваний внутренних половых органов у женщин.

Практическая значимость: разработан простой доступный практическому медицинскому персоналу высокоэффективный способ лечения острых неспецифических воспалительных заболеваний матки и придатков.

Основные положения, выносимые на защиту :

  1. Введенный рентгенконтрастный препарат в паховые лимфоузлы или лимфотропно под паховую связку при воспалительном процессе гениталий проникает в параметрий.

  2. Лимфогенная антибиотикотерапия обеспечивает проникновение и накопление препарата в очаге воспаления в малом тазу.

  3. Фармакодинамика препаратов при лимфогенном введении значительно эффективнее, чем при внутримышечном.

  4. Сочетание лазерного облучения зоны воспаления с лимфогенной антибиотикотерапией улучшает фармакодинамику вводимых антибиотиков.

  5. Предложенная методика лечения эффективнее традиционной и более доступна и экономична.

Реализация результатов исследований. Результаты исследований использованы в лечении пациенток с острыми неспецифическими воспалительными заболеваниями придатков матки в Центральной городской клинической больнице г.Алматы и в Клиническом родильном доме № 4.

Апробация работы. Основные положения работы обсуждались на больничном Совете Клиническом родильном дома № 4 г. Алматы и Центральной городской клинической больнице г.Алматы.

Публикации: основные результаты изложены в

Структура и объем диссертационной работы. Работа состоит из введения, пяти глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 327 источников (217 отечественных), 23 таблицы и 17 рисунков. Общий объем работы 117 страниц машинописного текста.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.
Воспалительные процессы гениталий по своей частоте, продолжительности и стойкости вызываемых нарушений специфических функций женского организма занимают ведущее место в структуре гинекологических заболеваний (5, 83, 156, 157). Ежегодно в мире 1-2 % сексуально активных женщин заболевают острыми воспалительными заболеваниями придатков матки, причем половина из них нуждается в госпитализации, а примерно у 20-25 % заболевших воспалительный процесс переходит в хроническую стадию, причем согласно современным статистическим данным, частота острых воспалительных заболеваний гениталий у молодых женщин увеличилась за последние 10 лет в 2 раза и составляет в настоящее время 60-65 % всех заболеваний женской половой сферы (3, 16, 17, 168, 222, 325). По данным Дж. Паавонен, П.Х. Макела, (1988); Э.К. Айламазян (1991) актуальность проблемы воспалительных заболеваний женских половых органов определяется высокой частотой заболеваний, склонностью к хронизации процесса и развитию серьезных осложнений. Не менее чем у 25% пациенток следствием воспалительных заболеваний могут быть эктопическая беременность, тубовариальные абцессы или гнойный сальнингит, офориты (53). Кроме того лечение воспалительных заболеваний придатков матки довольно дорогой процесс и по данным ВОЗ обходится примерно в 3 млрд. долларов ежегодно.

Воспалительные процессы внутренних половых органов продолжают оставаться основной причиной расстройств менструальной и генеративной функций женского организма и вызывают примерно у 80% больных бесплодие, у 50-90% нарушение менструальной, а у 60-70 % - сексуальные функции (7, 8, 15, 82, 83). Хронизация процесса приводит к нарушению гормонального баланса, возникновению гормонозависимых заболеваний - эндометриоза, миомы матки, мастопатии (23). Значительные изменения происходят в иммунной системе, причем антибиотики и сульфаниламиды, применяемые для лечения в течении длительного времени зачастую усугубляют иммунные расстройства.

Развивающаяся хронизация процесса вкупе с возникающими осложнениями, а также наличие стойкого болевого синдрома, приводят к расстройству психического и физического здоровья, росту разводов, являются причиной временной и стойкой утраты трудоспособности, что усугубляет социальные и экономические аспекты изучаемой проблемы (170, 186, 196). В настоящее время считают, что воспалительные заболевания гениталий обусловлены действием полимикробной аэробной инфекции, в которой микробиологический фактор является основным этиопатогенетическим звеном, определяющем развитие и исход патологии (53, 242). Инфицирование внутренних половых органов обычно происходит в результате экзогенной инфекции (с помощью сперматозоидов, возможен пассивный транспорт микроорганизмов); значительно реже наблюдается эндогенное распространение воспаления - гематогенным и лимфогенным путем (167, 266, 287).

Сперма здоровых мужчин содержит большое количество аэробных и анаэробных бактерий, в 1 мл эякулята выявлено до 100000 бактерий кишечной палочки (318). Установлено, что у женщин, мужья которых страдают азоспермией частота воспалительных процессов органов малого таза значительно ниже, чем у женщин с фертильными мужьями (235). Способность аэробных и анаэробных бактерий, хламидий и микоплазм прикрепляются к сперматозоидам изучается, предполагают, что сперматозоиды, обладают поверхностным отрицательным зарядом, который является своеобразным рецептором для микроорганизмов (51, 214, 291, 287).

Пассивный транспорт микроорганизмов признается всеми исследователями, хотя точные его механизмы не известны. По данным В.И. Бодяжиной и соат. (1990) определенная роль принадлежит сократительной деятельности матки, маточных труб, изменениями в них под влиянием отрицательного давления, связанного с движением диафрагмы (18).

Таким образом, подавляющая часть инфекционных процессов гениталий - это заболевания, передающиеся половым путем. Выделение бактерий из маточных труб и серологические исследования в случаях воспалительных заболеваний органов малого таза позволили установить, что возбудители заболеваний, передаваемых половым путем в настоящее время являются причиной 4/5 случаев инфекции маточных труб и матки у женщин моложе 25 лет (279; 324). Исследования O.G. Jones et. al. (1980) показали, что риск развития воспалительных заболеваний гениталий увеличивается у молодых женщин, ведущих чрезвычайно активную половую жизнь, при наличии нескольких половых партнеров, низком образовательном уровне и раннем начале половой жизни (263).

Проникновению инфекции в верхние половые пути могут способствовать внутриматочные процедуры (зондирование; гистеросальпингография; гистероскопия; пертубация; гидротубация; введение ВМС; ее удаление), роды, самопроизвольное и индуцированное прерывание беременности, так после медицинского аборта частота восходящей инфекции достигает 5-9% (2, 82, 104, 157, 293). Немаловажное значение в распространении инфекции имеют внутриматочные контрацептивы: очевидно, происходит проникновение влагалищной флоры по нитям контрацептива в полость матки (57). А.Fari (1983) доказал, что возникновению заболевания способствует воспалительная реакция вокруг ВМС эрозирование поверхности эндометрия, увеличение фибринолитической активности и повышение синтеза простагландинов ( 240, 241).

Исследования G. Monic (1982) показали, что с началом менструации состав микрофлоры половых путей существенно изменяется: снижается концентрация аэробных бактерий в 100 раз, при этом соответственно увеличивается количество анаэробов. Поэтому при использовании влагалищных тампонов, снижается доступ кислорода, что благоприятствует росту патогенной анаэробной популяции и может способствовать развитию заболевания.

Развитию воспалительных заболеваний, их затяжному течению и хронизации процесса способствуют различные факторы, как то: недостаточность приспособительных реакций организма, возникшая в перинатальном периоде (врожденные эндокринные, обменные и другие нарушения), в детском и пубертатном возрасте (высокий индекс инфекционных заболеваний), в зрелом возрасте (нейроэндокринные и гинекологические заболевания). Снижению сопротивляемости организма способствуют неправильное (несбалансированное, недостаточное, избыточное) питание, неблагоприятные условия быта и работы переохлаждение и перегревание, стрессовые ситуации и другие факторы внешней и внутренней среды.

Воспалительные заболевания гениталий в современных условиях отличаются, с бактериологической точки зрения, смешанной флорой (28, 115, 171, 239, 240, 311). Вид микроорганизмов, их количество, вирулентность, наличие микробных ассоциаций в значительной мере определяет клиническую картину данных патологий (70, 82, 88, 302, 317).

Большинство гинекологических и абдоминальных инфекций носят полимикробный характер, и их возбудителями одновременно является не менее пяти видов аэробных и анаэробных микроорганизмов. Септическая инфекция верхних отделов женского полового тракта часто вызывается стрептококками групп А и В, стафилококками от 50 до 66,7% случаев; Chlamydia Trachmatis - у 20-30 %. При этих заболеваниях часто выделяют Mycoplasma hominis и Mycoplasma urealuticum, но их роль в патогенезе еще недостаточна ясна. Определенную роль возникновения гинекологических инфекций могут играть и факультативные аэробы, такие как Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, энтерококки, и такие анаэробы, как Bacteroides fragilis, и виды родов Peptococcus и Peptostreptococcus, Provotella bivius и виды рода Porphyromonas (53).

В соответствии с современными представлениями о патогенезе воспаления (116, 258, 286, 315) проникновение возбудителя в организм человека вызывает ответную защитно-приспособительную местную сосудисто-тканевую реакцию на повреждение, реализующую себя следующим образом: изменением кровообращения, преимущественно в микроциркуляторном русле, повышением сосудистой проницаемости, миграции лейкоцитов в зону повреждения и их активную деятельность в ней - направленную на восстановление гомеостаза, высвобождением биологически активных веществ, с последующими физико-химическими изменениями в тканях. При воспалении происходит повреждение не только клеток, но также субклеточных структур и митохондрий, которые являются носителями окислительно-восстановительных ферметов. Вследствие этого в воспалительно измененной ткани снижается дыхательный коэффициент, развивается гипоксия и уменьшается окислительно-восстановительный потенциал. Повреждение других субклеточных структур - лизосом - сопровождается освобождением большого количества гликолитических и гидролитических ферментов.

Повышение проницаемости сосудов в системе микроциркуляции внутренних половых органов у женщин с острым воспалением выявлено Р.И. Бакшеевой и соавт. (1976) с помощью капилярно-венозного метода: проницаемость капилляров соответствовало степени тяжести процесса и была наиболее выражена у больных с пельвиоперитонитом. Изменение микроциркуляторного русла кровообращения автор объясняет изменением коллоидных свойств основного вещества стенок сосудов, активацией протеолитических и тканевых гиалуронидаз. Возникновению микроциркуляторных изменений и нарушений гомеостаза при остром течении воспалительного процесса способствуют гистамин, серотонин, кинины и другие биологически активные вещества, образующиеся вследствии повреждения тканей (264). В очаге воспаления гистамин вызывает расширение капилляров, которое приводит к выводу белковых фракций плазмы и накоплению жидкости, богатой белками, под эндотелием капилляров и в межтканевых пространствах. Клинически это проявляется отеком, инфильтрацией пораженных органов, появлением белей, выпота в брюшной полости, мигрирующих в очаг воспаления (52, 257, 290). Прогрессирование патологического процесса, затяжное течение с частыми рецидивами приводят к варикозному расширению сосудов, нарушению функций артерио-венозных анастомозов и, в конечном итоге, к декомпенсации венозного сброса крови. Эти изменения приводят к замедлению кровотока, образованию тромбов, следствием чего может явиться развитие стойкого болевого синдрома (180, 295).

Патологические процессы развиваются не только в паренхиме воспалительных органов малого таза, но и со стороны иннервации матки и ее придатков, что обуславливает клинически возникновение болевого синдрома, а также определяет патологическую афферентацию в нервные центры, регулирующие функцию половой системы. В соответствующих условиях происходит иррадиация патологической сигнализации на структуру гипоталамуса, управляющую функциями организма, не имеющими анатомической связи с половыми органами, а также могут развиваться эмоциональные и другие расстройства (134, 216, 254, 294).

Непосредственные морфологические изменения паренхимы яичника, вызываемые инфекционным агентом, а также, имеющие место при этом нарушении адекватности перфузии кровью, вследствие нарушения микроциркуляции, приводят к нарушению циклической выработке стероидов и недостаточности фоликулиновой и лютеиновой фаз или ановуляторному циклу, усиливающемуся по мере прогрессирования заболевания и (или) перехода его в хроническую фазу (15, 16, 17, 26, 52).

Снижение функции яичников, постоянная патологическая афферентная импульсация в высшие нервные центры гипоталамуса от вовлеченных в воспалительный процесс придатков, приводят к дискоординации деятельности гипоталамо-гипофизарной системы. Формируется сложный нейро-эндокринный симптомокомплекс с развитием в системе “гипоталамус-гипофиз-яичнике” патологических процессов, приводящих к нарушению эстроген-прогестероновых отношений. Длительные эстрагенные воздействия приводят к формированию пролифератильных процессов в гормонально-зависимых органах (25, 61, 255, 294). Дискоординация деятельности гипоталамо-гипофизарной системы является одной из причин дисфункции коры надпочечников, проявляющиеся или усилением глюкокортикоидной с одновременным угнетением минералокортикоидной функции (26, 27), или снижением функции коры надпочечников (91, 174). Кроме того, воспалительный процесс в матке и придатках, как и всякий стресс, способен оказывать влияние на функцию всех желез внутренней секреции, поскольку приводит к дисфункции лимбико-ретикулярного комплекса, что может явиться причиной развития у женщин эмоциональных расстройств (11, 24, 134, 255, 294).

Микроциркуляторные и гемодинамические расстройства, изменение тонуса вегетативной нервной системы, гипоксия и расстройства функции органов малого таза, нарушение метаболизма, создают предпосылки для развития структурных изменений лимфатической сети, ее функциональной перестройки. Повышается проницаемость лимфатического барьера для продуктов метаболизма бактерий и их токсинов, находящихся в зоне воспаления, так как они представляют собой коллоидные растворы и взвеси, а всасывание их преимущественно происходит через лимфатическую систему (99, 98, 102).

Установлено, что резорбция микроорганизмов лимфатической системой из брюшной полости объясняется тем, что их молекулярная масса находится в пределах 17000 дальтон и более, а кровеносные капилляры не проницаемы для веществ подобной массы (44, 68, 213).

Всосавшись из зоны воспаления в лимфатическую систему, экссудат и находящиеся в нем бактерии и токсины заполняют вначале мелкие лимфососуды, дальнейшее их продвижение способствует вовлечению в процесс лимфатических сосудов более крупного калибра с развитием гнойного лимфангиита. Микроорганизмы и токсины, заносятся током лимфы по лимфатическим сосудам в лимфатические узлы первого порядка и могут вызывать в них воспалительный процесс, также токсины могут вырабатываться задержанными в лимфоузлах микробами, так как лимфоузлы являются биологическими фильтрами, в которых задерживаются около 90 % всей микрофлоры (66, 107).

Задержанные микроорганизмы способствуют включению барьерной функции лимфоузла. Эта функция проявляется 3 факторами, а именно :

  1. набуханием лимфатического узла с прекращением оттока периферической лимфы, что создает оптимальные условия для фагоцитоза;

  2. накопление лимфоцитов в лимфатическом узле;

  3. максимальным сближением лимфоцитов с макрофагами.

Явное развитие лимфаденита и нарушение барьерной функции лимфоузла возникает в том случае, когда имеется массивное поступление микроорганизмов с очень высокой вирулентностью, при их большой концентрации в очаге воспаления, при повышении давления в лимфатической системе, в результате чего микробы не могут быть уничтожены защитными механизмами узла (108, 144) оседание микроорганизмов в лимфатических узлах может окончиться или их накоплением и размножением, с последующим прорывом лимфатического барьера и попаданием в кровь, что обуславливает генерализацию процесса и (или) формированием в лимфатических узлах очагов “дремлющей инфекции”. Микроорганизмы поступают в кровь позже, чем в лимфу и исчезают из лимфы раньше, чем из крови. Лимфатическая система - основное связующее звено в транспорте микробов из зоны воспаления в кровь (66).

Нарушение лимфодинамики развивающейся при воспалительных процессах, на фоне резорбции микробов из зоны воспаления, приводит к созданию в ней очагов инфекции. Это подчеркивает необходимость лечебного воздействия не только на источник инфекции, находящейся в малом тазу, но и на эту структурную часть сосудистой системы.

Таким образом, анализ литературы позволяет сделать вывод, что острое воспаление органов малого таза является полиэтиологичным, полисистемным заболеванием, что обуславливает определенные сложности в терапии этой патологии.

При воспалительных заболеваниях гениталий, для ликвидации воспалительного очага, необходимо применять антибактериальную терапию, являющуюся одним из основных этапов лечения такой патологии (1, 2, 3, 6, 7, 18, 23, 81, 240, 242, 258, 260, 262, 272).

Трудность решения проблемы лечения воспалительных заболеваний гениталий состоит в том, что недостаточно учитываются также факторы, как роль защитных иммунных сил организма, выбор метода введения препаратов, повышение числа антибиотикорезистентных штаммов микроорганизмов, что и определяет неэффективность антибактериальной терапии (1, 3, 6, 125, 233, 251, 306, 322).

Для достижения терапевтического эффекта клиницисты часто вынужденны увеличивать дозы вводимых антибиотиков до критического уровня, тем самым одновременно повышая риск возникновения нежелательных побочных явлений (111, 155, 261, 265, 267, 310).

Большие дозы антибиотиков, применяемые в лечении воспалений органов малого таза (36, 197, 198, 234) не в состоянии сразу подавить микрофлору, кроме того большие дозы резко подавляют фагоцитарную активность лейкоцитов и клеток ретикуло-эндотелиальной системы, оказывают токсичные влияния на печень, почки, нервную систему, угнетают иммунный ответ организма, увеличивают опасность аллергизации организма и вызывают лекарственную устойчивость микроорганизмов. Это в свою очередь снижает эффективность антибактериальной терапии и способствует увеличению количества осложнений, а также удлинению сроков лечения и хронизации процесса (2, 18, 23, 53, 69, 79, 156, 174, 227).

Учитывая то, что воспаление органов малого таза является полимикробным заболеванием, вызываемым как правило, ассоциациями микробов, применение антибиотиков в лечении этой патологии, представляет трудную задачу, так как если один из штаммов ассоциации устойчив к применяемым антибиотикам, то при лечении будут подавляться чувствительные формы, а устойчивые штаммы будут размножаться.

Успех антибактериальной терапии зависит от активности применяемого антибиотика, чувствительности к нему микрофлоры, а также от продолжительности сохранения терапевтической концентрации препарата в очаге воспаления, зависящего от способа введения антибиотика (126).

Внутримышечное введение антибиотика позволяет создавать в крови терапевтические дозы препарата в течении 3-6 часов. Поэтому проведение адекватной антибактериальной терапии требует многократных внутримышечных введений препарата, но при этом способе введения антибиотики плохо проникают в очаг воспаления и могут вызывать значительное раздражение тканей в месте введения, способствовать формированию воспалительных инфильтратов и даже абсцессов в месте введения (125, 180).

При внутривенном введении антибактериальный препарат сразу поступает в кровеносное русло и также быстро покидает его. За сутки выводится 60-80 % от общего количества введенного внутривенно препарата (6). Для постоянного поддержания высокой терапевтической концентрации препарата в крови, требуется его непрерывное введение (194).

Внутриартериальное введение антибиотиков может дать хорошие результаты, однако при этом невозможно создать длительно существующую терапевтическую концентрацию препарата в очаге воспаления. Кроме того данный способ введения антибактериальных препаратов является серьезным вмешательством и требует специального оборудования и хорошо обученного персонала. В процессе внутриартериального введения препаратов возникает реальная возможность возникновения воздушной эмболии и тромбоза (155, 194).

При внутримышечном, внутривенном и внутриартериальном введении антибиотиков, препарат поступает непосредственно в кровеносное русло, часть его связывается с форменными элементами и белками крови, в результате чего он переходит в неактивное состояние, что требует для достижения эффективной концентрации повышения частоты и дозы вводимых антибиотиков. Применение массивных доз антибактериальных препаратов, их частая смена приводит к быстрому развитию устойчивости микрофлоры к антибиотикам, а также к аллергизации макроорганизма.

Ни один из описанных выше традиционных способов введения антибиотиков не способен создавать высокой концентрации антибиотика в очаге воспаления и лимфатической системе, являющейся основным путем распространения инфекции.

Анализ данных литературы показывает, что на современном этапе поиск дальнейших путей совершенствования антибактериальной терапии должен быть направлен на изучение и определение роли лимфатической системы в патогенезе воспалительных заболеваний гениталий. В этом плане значительный интерес могут представлять лимфогенные методы лечения (35, 66, 67, 68, 97, 213).

Лимфатическая система, как третья сосудистая сеть чрезвычайно привлекательна с позиции целенаправленного транспорта антибактериальных препаратов к очагу воспаления. Избирательная доставка противомикробного средства в очаг воспаления позволяет повысить эффективность применяемых препаратов с одновременным снижением их дозы, что уменьшает токсическое действие препаратов, снижая их пресс на иммунную систему и т.п. (35,97, 98, 99, 102, 103, 173, 211).

Практическая реализация лимфатического транспорта антибиотиков в очаг воспаления при острой патологии женской половой сферы осуществляется при лимфогенном (эндолимфатическом и лимфотропном) введении препаратов. При этом создаются высокие концентрации антибиотиков в очаге воспаления, лимфоузлах, лимфе и крови при минимальном количестве вводимого препарата (64, 67, 69, 71, 304).

Целесообразность лимфогенных способов введения антибиотиков при острых воспалениях обусловлена прежде всего значением лимфатической системы в развитии воспалительного процесса. Лимфатическая система активно участвует в течении патологического процесса, удаляет бактерии из очага воспаления, транспортируя их в лимфоузлы, задерживает и разрушает микроорганизмы путем фагоцитоза, выполняет защитную функцию и является активным барьером для патогенных агентов (14, 73, 75, 90, 121, 122, 153, 162). Лимфатические сосуды и лимфоузлы в состоянии обезвредить значительное количество вирулентных микроорганизмов, попадающих в лимфатическую систему при воспалениях гениталий. Однако, при прогрессировании заболевания лимфатическая система может исчерпать свои защитные резервы, что ведет к ее анатомическим и функциональным изменениям в виде стаза лимфы, лимфаденита, лимфангита. В такой ситуации и сами лимфоузлы, блокированные патогенной флорой, могут становиться дополнительными очагами инфекции. Для улучшения результатов лечения необходимо повысить барьерную функцию лимфатической системы, чтобы предотвратить дальнейшее прогрессирование и распространение воспалительного процесса. Поэтому лимфогенное введение антибактериальных препаратов при острых воспалительных процессах в организме патогенетически обосновано (66, 68, 76, 99, 211, 212, 213).

Механизм транспорта антибиотиков к очагу воспаления при лимфатическом введении следующий: определенная часть антибиотика, введенного в лимфатические сосуды и лимфоузлы диффундирует в окружающие ткани, что обусловлено повышением проницаемости стенок лимфатических сосудов вследствие воспалительного процесса. Часть препарата непосредственно диффундирует в очаг воспаления, воздействуя на макроорганизмы. Часть антибиотика попадает через капилляры в общий кровоток, при этом вследствии медленного выхода препарата обеспечивается постоянная концентрация антибиотика в крови. Другая часть поступает через грудной лимфатический поток и током крови доставляется в очаг воспаления. Часть препарата накапливается в лимфатических узлах, где обратимо связывается с лимфоцитами мобильными иммунокомпетентными клетками, при этом постоянно происходит мобилизация лимфоцитов из лимфатических узлов и поступление их в лимфу и в общий кровоток вместе со связанными с ними лекарственными препаратами (43, 72, 73, 106, 107, 110, 136, 178).

Преимущество лимфатического способа введения заключается не только в создании высокой и длительно удерживающейся концентрации препарата в лимфе, крови, очаге воспаления, но также и санации лимфатической системы и повышение иммунной активности организма. (66, 106, 109, 110, 213).

Отсутствие быстрой экскреции антибиотика при лимфогенном введении объясняется главным образом особенностями физиологии лимфатической системы. С одной стороны она зависит от скорости лимфотока, которая в отличии от кровотока, определяется небольшими величинами составляя 0,5-3,0 см/сек. (66, 99, 107, 108). Таким образом, препарат, введенный в лимфатический сосуд на пути своего прохождения многократно проходит через барьеры лимфатических узлов паховой области и забрюшинного пространства, прежде чем попадает в млечную цистерну и грудной лимфатический проток. С другой стороны существенное значение имеет способность лимфатических узлов задерживать и накапливать в своих синусах антибиотики.

“Осевший” антибиотик постепенно вымывается лимфой и тем самым обеспечивается постепенное и длительное поступление препарата в кровь через устье грудного протока (106).

Лимфогенная терапия имеет преимущества перед традиционными способами не только с точки зрения эффективности, но также в плане уменьшения доз антибиотиков и снижение отрицательных проявлений, связанных с применением больших количеств лекарственных препаратов.

Различают следующие способы лимфогенной терапии: прямое эндолимфатическое (со вскрытием и катетеризированием лимфососуда или лимфоузла) и непрямое (без хирургического вмешательства) введение препаратов в лимфатическую систему (210, 213).

Непрямое эндолимфатическое введение в клинической практике принято называть лимфотропным (50, 66,99).

Прямая эндолимфатическая терапия выполняется несколькими способами, а именно: антеградным, ретроградным и сочетанным.

Для ретроградного введения антибиотиков в лимфатическую систему необходимо производить наружное дренирование грудного лимфатического протока (ГЛП). Обнажение и дренирование ГЛП требует от хирурга четкой анатомической ориентировки и определенных навыков, поскольку идентификация ГЛП в ряде случаев представляет некоторые трудности, обусловленные малыми размерами операционного поля, сложными топографическими взаимоотношениями органов (205, 209).

Наиболее распространенным способом является способ антеградного эндолимфатического введения антибиотиков. Он включает в себя пункцию и катетеризацию лимфатического сосуда или лимфоузла.

Катетеризируют лимфососуд в области стопы, нижней трети голени, бедра, кисти, локтевой ямки. Следует отметить, что расположение лимфатического сосуда, их число и диаметр значительно варьирует. Поэтому чаще всего производят катетеризацию лимфатического сосуда на стопе (99, 106, 107). Однако этот способ прямого эндолимфатического введения препаратов требует применения микрохирургической техники и инструментария, а также соответствующих навыков медицинского персонала, что препятствует широкому распространению данного метода лимфогенной терапии.

При катетеризации лимфоузла необходимым условием является определенная величина лимфоузла, т.к. при размерах лимфоузлов менее 1 см, установить катетер в такие узлы технически сложно. При установке катетера в лимфоузел возникает проблема удержания его на месте, так как при движении больного возможно самопроизвольное выхождение катетера из стромы (99, 107).

Учитывая негативные моменты катетеризации лимфатических узлов, наиболее надежным, простым и технически выполнимым способом прямого эндолимфатического введения препаратов в лимфатическую систему является способ, предложенный А.И. Корабельниковым и Н.Н. Альбертоном (1989), траснкутанная интранодуляторная пункция лимфатического узла для прямого эндолимфатического введения, которая по своей эффективности не уступает катетеризации лимфатического сосуда, но технически выполняется гораздо проще и атравматичнее.

Для широкого внедрения эндолимфатической терапии необходимо создание более простого способа введения лекарственных препаратов в лимфатическую систему. Разработка этого вопроса и послужила для создания метода лимфотропной антибиотикотерапии (33, 34, 35, 69, 140).

Изучение распределения введенного в лимфу антибиотика в различных группах лимфатических узлов показало, что добиться их наибольшего накопления в различных регионах локализации лимфоузлов, удается при введении препаратов с учетом сегментарного строения лимфатической системы так например, для накопления препарата в лимфоузлах подмышечной впадины необходимо вводить его в верхнюю конечность, для насыщения паховых, забрюшинных лимфатических узлов в нижнюю конечность. Основываясь на полученных данных, был разработан новый способ введения препаратов в лимфу, так называемая лимфотропная терапия, непрямое лимфотропное введение препаратов, которое основывается на частичном блокировании венозного оттока и (или) стимуляции лимфогенного всасывания.

Идея способа заключается во введении антибактериального препарата в подкожную клетчатку нижней или верхней конечности с одновременной внешней компрессией поверхностных вен и (или) введением стимулирующих лимфогенное всасывание препаратов для создания условий проникновения препарата в лимфатические капилляры.

Протеолитические ферменты - террилитин, гепарин, лазикс и многие другие препараты обладают свойством стимуляции лимфообращения и лимфооттока, а при введении совместно с антибиотиками они существенно усиливают и ускоряют проникновение антибиотика из подкожной клетчатки в лимфососуды, за счет повышения проницаемости лимфатических сосудов, то есть усиливают лимфотропность антибиотиков. После наложения жгута-манжеты на бедро (давление 35-40 мм. рт. ст.) в подкожно-жировую клетчатку в верхней трети голени шприцем производят инъекцию лимфостимулятора, а затем вводят раствор антибиотика, это обеспечивает изменение направления движения межтканевой жидкости в сторону лимфопутей, ускоряя в 6 и более раз лимфообразование и лимфоотток (44, 45, 49, 155).

Исследованиями Джумабаева С.У., Файзулова И.П. (1986), Корабельникова А.И. (1987) было доказано, что для проведения лимфотропной терапии не обязательно создание венозного блока, но необходимо введение лимфостимуляторов совместно с антибиотиками в регион богатый лимфатическими коллекторами (подколенный, подпаховый, локтевой, подмышечный, подчелюстной и др.) для проникновения лекарственных препаратов в лимфатическую сеть.

Лимфогенная антибактериальная терапия наиболее приемлема в практической медицине в связи со значительным уменьшением дозировки вводимых антибиотиков и достижения высокого профилактического эффекта у больных с высоким риском гнойно-септических осложнений.

Для лимфатического введения используют антибиотики способные в наибольшей степени проникать и обратимо связываться с клеточными структурами ткани лимфатического узла, обладающие тропностью к лимфоидной ткани. Такими свойствами обладают антибиотики ряда аминогликозидов, цефалоспорины и в наименьшей степени полусинтетические пенициллины (99, 109,110).

Методы прямого лимфатического введения и лимфотропной антибиотикотерапии, в том числе и региональной, - получившие общее название - лимфогенная антибиотикотерапия с успехом применяются в хирургии для лечения гнойно-воспалительных заболеваний конечностей и органов брюшной полости, и в частности перитонита (76). Доказано, что прямая и лимфотропная антибиотикотерапия не имеют выраженных преимуществ друг перед другом по клинической эффективности.

В литературе имеется сравнительно небольшое количество работ по применению лимфогенной антибиотикотерапии в лечении воспалительных заболеваний органов малого таза (41, 54, 142, 199).

Имеются также единичные сообщения о том, что сочетание лазеротерапии или озонотерапии с лимфогенной антибиотикотерапией вызывает повышение клинической эффективности сочетанной терапии (76). При этом в очаге воспаления повышается концентрация антибиотика и он дольше задерживается в очаге воспаления.

Кроме того лазерное облучение стимулирует лимфообразование и лимфоотток. Применение облучения лазером лимфатических коллекторов в офтальмологической практике обеспечивало ускорение лимфооттока от пораженного патологическим процессом органа, приводило к увеличению количества и диаметра функционирующих лимфатических сосудов, что способствовало более быстрому регрессу воспалительного процесса (138 ).

Таким образом, анализ литературы показал, что основным звеном в лечении воспалительных заболеваний гениталий является антибиотикотерапия, проводимая в основной массе рутинными способами, тогда как в настоящее время установлено, что наиболее эффективными способами лечения являются способы, основанные на направленном транспорте препаратов, обеспечивающие избирательное накопление антибактериальных препаратов именно в очаге воспаления. Высокая эффективность прямой эндолимфатической и лимфотропной антибиотикотерапии в лечении хирургической патологии диктует необходимость разработки, усовершенствования применения лимфогенных способов направленного транспорта антибиотиков в лечении воспалительных заболеваний гениталий. Этим целям и посвящено наше исследование.

ГЛАВА 2 Материалы и методы исследования
2.1. Общая характеристика экспериментальных

исследований.
В эксперименте на беспородных собаках (самках) мы провели изучение распространения рентгенологического контраста при лимфотропном, интранодулярном эндолимфатическим и при интранодулярном эндолимфатическом в сочетании с локальной лимфостимуляцией низкоэнергетическим лазерным излучением на фоне экспериментального эндометрита.

В I серии эксперимента, у 3 животных при лимфотропном введении водорастворимый рентгенологический контраст “верографин” вводили в зоне лимфатических коллекторов на внутренней поверхности бедра подопытного животного. Контраст вводили из расчета 0,5 мл контрастноста на 1,0 мл 2 % раствора новокаина, который обладает локальным лимфостимулирующим эффектом. R-логическое исследование проводили через 5 и 10 мин. после введения препарата.

Во II серии эксперимента у 3 животных ренггеноконтрастное вещество (верографин), вводили пункционно, интранодулярно эндолимфатически в паховые лимфатические узлы. Учитывая, что при прямом эндолимфатическом введении элиминация препарата из лимфоузла происходит быстрее, чем при лимфотропном, рентгенологическое исследование проводили через 5 мин после введения контраста.

В III серии эксперимента у 3 животных рентгенологический контраст (верографин) вводили интранодулярно эндолимфатически, после чего в течении 2-3 минут производили облучение зоны введения и тазовых органов низкоэнергетическим инфракрасным лазером с длиной волны 0,89 мкм, и рентгенологическое исследование проводили через 5 минут после введения ренгеноконтрастного вещества. По степени контрастирования лимфатических узлов и сосудов судили о скорости распространения препаратов по лимфатической системе.

Кроме того в эксперименте на 20 беспородных собаках самках мы изучили фармакокинетику цефамандола при различных путях введения антибиотиков на фоне экспериментального эндометрита. Всего было проведено 4 серии эксперимента.

В I серии у 5 собак препарат вводили внутримышечно из расчета 25-30 мкг на 1 кг веса животного;

В II серии у 5 собак в той же дозировке препарат вводили лимфотропно в зоне лимфатических коллекторов на внутренней поверхности средней трети бедра животного;

В III серии эксперимента у 5 животных препарат вводили в паховый лимфатический узел пункционно. Расчет дозы препарата производили аналогично I и II серии эксперимента;

В IV серии эксперимента у 5 животных препарат вводили в паховый лимфатический узел пункционно после чего в зону введения и тазовые органы облучали низкоэнергетическим лазером. Забор материала производили острым путем, в динамике у каждого животного через 1, 3, 6, 9, 12, 18 и 24 часа после введения. Методика пукционного интранодулярного введения заключается в том, что пальпаторно в паховой области определяется лимфатический узел, после этого узел фиксируют, прижимая его к окружающим тканям и через кожу производят пункцию лимфатического узла и вводят в него 0,5 мл контрасного вещества со скоростью введения 0,2 мл в 1 минуту (схема пукционного введения на рис. 1).

Экспериментальный эндометрит моделировали следующим образом: под интраплевральным тиопенталовым наркозом из расчета 25-30 мкг на 1 кг веса животного производили ланциотомию, затем рассекали стенку одного из рогов матки, вводили в ее просвет марлевую турунду, пропитанную выделениями из влагалища больной кольпитом. Рентгенологические и фармакокинетические исследования производили через 48 часов после моделирования эндометрита. В II серии у 5 собак в той же дозировке препарат вводили лимфотропно в зоне лимфатических коллекторов на внутренней поверхности средней трети бедра животного;
Транскутанное пункционное итранодулярное

эндолимфатическое введение антибиотика
Рисунок 1

1 - кожа;

2 - подкожная жировая клетчатка;

3 - лимфатический узел;

4 - пункционная игла;

5 - введенный в лимфатический узел антибиотик.
В III серии эксперимента у 5 животных препарат вводили в паховый лимфатический узел пункционно. Расчет дозы препарата производили аналогично I и II серии эксперимента;

В IV серии эксперимента у 5 животных препарат вводили в паховый лимфатический узел пункционно после чего в зону введения и тазовые органы облучали низкоэнергетическим лазером. Забор материала производили острым путем, в динамике у каждого животного через 1, 3, 6, 9, 12, 18 и 24 часа после введения. Методика пукционного интранодулярного введения заключается в том, что пальпаторно в паховой области определяется лимфатический узел, после этого узел фиксируют, прижимая его к окружающим тканям и через кожу производят пункцию лимфатического узла и вводят в него 0,5 мл контрасного вещества со скоростью введения 0,2 мл в 1 минуту (схема пукционного введения на рис. 1).

Экспериментальный эндометрит моделировали следующим образом: под интраплевральным тиопенталовым наркозом из расчета 25-30 мкг на 1 кг веса животного производили ланциотомию, затем рассекали стенку одного из рогов матки, вводили в ее просвет марлевую турунду, пропитанную выделениями из влагалища больной кольпитом. Рентгенологические и фармакокинетические исследования производили через 48 часов после моделирования эндометрита.

При фармакокинетических исследованиях в заданное время производили релапаратомию и иссекали участок стенки матки, в зоне воспалительного процесса в котором затем определяли концентрацию цефамандола.

Концентрацию антибиотика в стенке матки определяли методом диффузии в агар. Метод основан на сравнении степени угнетения роста тест-микроба определенными концентрациями антибиотика в исследуемом материале, с угнетением его роста известными концентрациями стандартного препарата. Подавление роста тест-микроба осуществляется за счет диффузии антибиотика в питательную среду (40). Метод определения концентрации антибиотиков в материале основанный на диффузии в агар точен и хорошо воспроизводим. Значительное влияние на полученные результаты оказывает подготовка стандартных растворов, состав, однородность и толщина слоя питательной среды, возможность взаимодействия между препаратами и питательной средой, используемая тест-культура, посевная доза микроорганизмов.

Выбор состава питательных сред, тест-микроба и посевных доз, приготовление рабочих растворов антибиотика и испытуемого материала проводился на основании рекомендаций Государственной фармакологии СССР (1990) и основных руководств в этой области (50).

Концентрация антибиотика в субстрате рассчитывалась с использованием стандартных кривых и таблиц определения активности антибиотиков ВННИИА.

Уровень активности антибиотика в исследуемых средах выражали в мкг/г. После этого полученные данные аппроксимировали в пределах одночастевых или двучастевых моделей фармакокинетики по программе “Farm”, разработанной Л.Е. Холодовым и В.Н. Дороховым (АО “Биотехнология” г.Москва), на основании средних арифметических значений концентраций антибиотика.
2.2. Общая характеристика клинических

методов исследований.
Клиническое обследование больных при поступлении в стационар проводили по общепринятому алгоритму, уделяя особое внимание сбору жалоб, анализу анамнеза о причинных факторах, начала и динамики заболевания, подробной информации о проведенных ранее лечебных мероприятиях, антибиотикотерапии, дозах, комбинациях и путях введения, информации об особенностях менструальной и репродуктивной функции, экстрагенитальных заболеваниях, объективному осмотру пациента, и доступному гинекологическому обследованию.

С целью выявления характера микрофлоры и ее чувствительности к антибиотикам, проводилось бактериологическое исследование влагалищного содержимого операционного материала у 50 больных с острыми воспалительными заболеваниями придатков. Во время операции производили забор материала - кусочки ткани из очага воспаления, выпот локализующийся в полости малого таза. Во время гинекологического обследования забор материала для исследований производили из цервикального канала.

Материал доставляли в течении 30-40 минут с соблюдением температурного режима в стерильных пробирках с транспортной средой для анаэробов в бактериологическую лабораторию, где и производились исследования. Выделение, идентификацию и определение чувствительности микроорганизмов к антибиотикам проводили в соответствии с общепринятыми морфологическими, тинкториальными, биохимическими тестами. Оценку полученных результатов проводили основываясь на ключах, изложенных в специальной литературе и методических рекомендациях (78, 84, 117, 129, 282).

Определение чувствительности микроорганизмов к антибиотикам проводили в соответствии с “Инструкцией по применению дисков для определения чувствительности к антибиотикам” от 12.10.84 г., методом.

В клиническом разделе работы мы изучили фармакокинетику цефалоспоринового препарата 2 поколения - цефамандола у 12 больных в основной и у 16 больных в контрольных группах.

В основной группе цефамандола вводили интранодулярно эндолимфатически в сочетании с локальной лимфостимуляцией низкоэнергетическим лазером, а в контрольной, препарат в той же дозировке вводили внутримышечно. Концентрацию антибиотика в обоих группах определяли через 1, 3, 6, 9, 18, 24 часа после введения. Для исследования использовали выпот из брюшной полости, кусочки ткани пораженного органа, удаленного во время операции и сыворотку крови.

Активность антибиотика в исследуемом материале определяли методом диффузии в агар. Метод описан в разделе 2.1.

При выборе антибиотика руководствовались следующими соображениями:

- как правило для проведения антибактериальной терапии при лечении неспецифических воспалительных заболеваний гениталий у женщин используют сочетание препаратов В-лактамного (пенициллины, цефалоспорины) и аминогликозидного рядов, которые обеспечивают при данной патологии оптимальный спектр подавления микрофлоры. По нашему мнению монотерапия препаратом цефамандол возможна, так как этот препарат обеспечивает подавление тех же микроорганизмов, что и комбинация В-лактамных и аминоглинозидных препаратов ранее используемых для лечения данной патологии;

- учитывая, что цефамандол у больных, исследуемых в данной работе не применялся, соответственно и резистентности к нему у микрофлоры не было;

- стоимость одной дозы цефамандола была несколько ниже, чем сочетания антибиотиков В-лактамного и аминоглинозидного рядов.

Все это явилось причиной применения цефамандола в виде монотерапии у больных, исследуемых в данной работе.

Критериями эффективности внутримышечной и лимфогенной антибиотикотерапии служили нормализация температуры тела; положительная динамика анализа крови, лейкоцитарного индекса интоксинации (ЛИИ).

Для оценки клинической картины, учитывали данные бимануального гинекологического исследования, УЗИ внутренних половых органов женщины, результаты бактериологического, биохимического и иммунологического исследований.

Л
ейкоцитарный индекс интоксикации (ЛИИ) определяли по формуле Я.Н. Калиф-Калифа (1949):

где Ми - мислоциты

Ю - юные

П - палочноядерные

С - сементоядерные

Пл. - плазматические клетки тюрки

Л - лимфоциты

Мон - моноциты

Э - эозинофилы
В норме ЛИИ равен 1,0. Если ЛИИ превышает 1,4, то как правило развиваются инфекционные осложнения. При ЛИИ выше 3,0 отмечаются явления гнойнорезорбтивной лихорадки.

Одним из критериев эффективности проведенного лечения является динамика результатов бактериологического исследования.

Качественный и количественный состав микрофлоры определяли до начала и после лечения. Забор материала производили из цервикального канала, после чего делали посевы на среды Эндо, Расселя, мясопептонный агар для определения кишечной палочки и другой кишечной микрофлоры, на кровяной агар и среду Расселя - для выявления гемолитического и негемолитического стрептококков, на желточно-солевой агар для выявления грибов рода Candida.

Для определения иммунологического статуса проводили исследования венозной крови больных. Забор производили в 2 пробирки, в одну из которых добавляли гепарин 1-2 капли.

В гепаринизированной крови определяли количество Т- В- и О-лимфоцитов при постановки реакции комбинированного розеткообразования. Состояние клеточного иммунитета оценивали по количеству регуляторных субпопуляций Т-лимфоцитов методом теофилин зависимого Е-розеткообразования.

Абсолютное количество Т- и В-лимфоцитов вычисляли на основании данных о содержании лейкоцитов и относительного числа лимфоцитов в мазке из периферической венозной крови, которую брали у больных в тот же день. Фагоцитарную активность клеток определяли в тесте восстановления нитросинего тетразолия (НСТ - тест) со спонтанным и индуцированным пирогеналом.

В негепаринизированной пробирке, после центрифугирования, определяли содержимое иммуноглобулинов класса М, С, А в сыворотке крови с помощью реакции радиальной иммунодиффузии в агаре по Манчини.

Количество циркулирующих иммунокомплексов (ЦИК) определяли методом, основанном на селективной преципитации комплексов антиген-антитело в 3,78 % полиэтиленгликоле с последующим определением плотности преципитата.

Ультразвуковое исследование проводили у больных в динамике - до начала и после лечения, что служило критерием эффективности проведенного лечения. При адекватном лечении отмечается исчезновение эхографических изменений, а при не эффективности сохраняются остаточные УЗИ признаки воспаления.
ГЛАВА 3 Экспериментальное и клиническое обоснова-

ние эффективности интранодулярного введе-

ния антибиотика в сочетании с локальной

лимфостимуляцией низкоэнергетическим

лазерным излучением.
3.1. Исследование распространения рентгенологическо-

го контраста при различных вариантах лимфогенного

введения через 5 минут.
В настоящее время не вызывает сомнения более высокая эффективность лимфогенной антибиотикотерапии по сравнению с традиционными путями введения антибиотиков.

Однако до настоящего времени не проводилось сравнения различных вариантов лимфогенной антибиотикотерапии между собой.

Различают прямое и непрямое лимфогенное введение. Несмотря на то, что эти варианты лимфогенной терапии объединены общей идеей - обеспечения высокого содержания антибиотика в лимфатической системе и его транспортировки в зону воспалительного процесса, по своей сути они различны.

Прямая эндолимфатическая терапия предусматривает введение препарата в лимфатический сосуд или узел.

При непрямой или лимфотропной терапии препарат вводят в зону лимфатических коллекторов, как правило в подкожно-жировую клетчатку, где за счет введения раствора антибиотика и препарата, обладающего тропизмом к лимфе, повышается давление тканевой жидкости и на этом фоне происходит насыщение лимфы антибиотиком.

Мы сравнили особенности распространения рентгенологического контраста по лимфатической системе при лимфотропном (I серия) и интранодулярном эндолимфатическом (II серия) введении. Кроме того для повышения эффективности интранодулярного введения в III серии, мы дополнительно после введения препарата проводили сеанс локальной лимфостимуляции, облучая низкоэнергетическим лазером зону введения и органы таза.

При лимфотропном (в I серии эксперимента) введении на рентгенограмме через пять минут контраст практически не определялся в лимфатических сосудах (рис.2).

Рисунок 2. Лимфотропное введение контраста. Время 5 минут.

Но через 10 минут отмечалось контрастирование лимфатических сосудов бедра в зоне введения (рис. 3).


Рисунок 3. Лимфотропное введение контраста. Время 10 минут.

Таким образом поступление препаратов лимфотропно введенных в лимфатическую систему, в достаточных концентрациях происходит по истечении 10 минут от момента введения. Следует отметить низкую интенсивность контрастирования лимфатических сосудов, что свидетельствует о медленном поступлении в лимфатическую систему препаратов из депо в подкожно-жировой клетчатке. На рентгенограммах при интранодулярном эндолимфатическом введении во II серии эксперимента через 5 минут отмечалось контрастирование лимфатического узла в который вводили раствор контраста и лимфатических сосудов, обеспечивающих отток лимфы из этого лимфатического узла. Таким образом при прямом эндолимфатическом введении рентген-контраста в паховый лимфатический узел через 5 минут после введения отмечалось антеградное распространение контраста (рис.4), то есть значительно быстрее, чем при лимфотропном введении.


Рисунок 4. Антеградное распространение контраста при интранодулярном введении препарата. Время 5 минут.
Следует отметить, что интенсивность контрастирования при интранодулярном введении была значительно выше, чем при лимфотропном. Соответственно и содержание препаратов будет выше при прямом введении нежели при лимфотропном, что свидетельствует о более высокой эффективности прямого введения.

В III серии эксперимента, где сочетали интранодулярное введение контраста с локальной лимфостимуляцией низкоэнергетическим лазерным излучением, при рентгенологическом исследовании через 5 минут контраст определялся в паховых лимфоузлах и сети лимфатических сосудов (рис. 5).



Рисунок 5. Распространение контраста при интранодулярном введении контраста в сочетании с локальной лазерной лимфостимуляцией. Время 5 минут.

При этом скорость распространения контраста была в 2 раза выше не только скорости при лимфотропном введении, но и при интранодулярном эндолимфатическом без локальной лимфостимуляции. Соответственно при интранодулярном эндолимфатическом введении элиминация препаратов из лимфоузла и поступление их в очаг воспаления будет происходить быстрее, чем при других вариантах лимфогенного введения.

Исходя из вышеизложенного можно сделать вывод о более высокой эффективности интранодулярного эндолимфатического введения в сочетании с локальной лимфостимуляцией лазером по сравнению с лимфотропным и интранодулярным введении без лазерной лимфостимуляции.


    1. Контрастирование лимфатических сосудов через 10 минут

при лимфотропном введении препарата.
Скорость распространения рентгенологического контраста при различных вариантах лимфогенного введения характеризует лишь один из параметров эффективности антибиотикотерапии, а именно возможность быстрого поступления препаратов в очаг воспаления. В то же время при рентгенологическом исследовании не представляется возможным определить, как долго и в каких концентрациях антибиотик будет присутствовать в очаге воспаления.

Ответ на эти вопросы может дать определение концентрации препарата непосредственно в очаге воспаления.

Для лечения в эксперименте и в клинике мы применили Цефамандол (Cefamandol) - цефалоспориновый антибиотик II поколения для парентерального применения. Препарат действует бактерицидно, имеет широкий спектр антимикробного действия. Активен как к грамотрицательной, так и грамположительной флоре. Устойчив к действию бета-лактамаз. Выводится почками практически в неизмененном виде.

Показания: бактериальные инфекции, вызванные чувствительными к препарату макроорганизмами - абдоминальные и гинекологические инфекции, сепсис, менингит, эндокардит, инфекции мочевыводящих путей, дыхательных путей, костей и суставов, кожи и мягких тканей. Профилактика послеоперационных инфекционных осложнений.

Режим дозирования. Устанавливают индивидуально, с учетом тяжести течения, локализации инфекции, чувствительности возбудителя. Взрослым назначают по 0,5 - 1,0 г каждые 8 часов. При тяжелом течении заболевания назначают по 2,0 г каждые 4 часа, в более тяжелых случаях вводят до 12 г в сутки. (164).

Учитывая, что до настоящего времени наиболее распространенным остается внутримышечное введение, мы исследовали фармакокинетику цефамандола в очаге воспаления, как при различных вариантах лимфагенной терапии так и при внутримышечном введении.

В I серии экспериментального исследования фармакокинетики цефамандола мы определили концентрацию препарата при внутримышечном введении (рис. 6) Через 1 час после внутримышечного введения цефамандола из расчета 25-30 мг. на 1 кг. массы животного концентрация препарата в очаге воспаления соответствовала 19,8 мкг/г. Однако через 3 часа после введения она снизилась до 7,1 мкг/г, а через 6 часов до 3,1 мкг/г.

Через 9 часов после внутримышечного введения концентрация цефамандола не превышала 0,7 мкг/г., а в более поздние сроки препарат в очаге воспаления практически отсутствовал. Учитывая, что минимальная ингибирующая концентрация цефамандола для тест-микроба составляет 2,2 мкг/г, видно, что только в течении первых 6 часов в очаге воспаления присутствовали терапевтические концентрации препарата, хотя общее время определения препарата в очаге воспаления составляло 9 часов.

Во II серии эксперимента мы исследовали фармакокинетику в очаге воспаления при лимфотропном введении (рис. 7). Через 1 час после введения препарата его концентрация в очаге воспаления составила 6,5 мкг/г, затем концентрация препарата постепенно уменьшилась до 3,2 мкг/г через 3 часа и до 0,6-0,7 мкг/г через 6-9 часов соответственно. Однако через 12 часов отмечалось увеличение концентрации препарата в очаге воспаления до 2,9 мкг/г. Через 18 часов концентрация увеличилась до 4,2 мкг/г и через 24 часа снизилась до 2,6 мкг/г.

Таким образом при лимфотропном введении не отмечалось пикового возрастания концентрации препарата в очаге воспаления.
  1   2   3   4   5   6   7   8


Учебный материал
© nashaucheba.ru
При копировании укажите ссылку.
обратиться к администрации